摘要:目的 观察桥粒芯糖蛋白2(DSG2)点突变(DSG2F536C)基因敲入小鼠心脏结构、功能、病理学改变,并初步探讨其纤维化的发生机制。方法 构建DSG2F536C突变基因敲入小鼠模型,分为纯合子突变组(DSG2mt/mt)、杂合子突变组(DSG2mt/wt)和野生型组(DSG2wt/wt)。分别行超声心动图检查小鼠心脏结构和功能,Masson三色染色和HE染色观察心肌组织病理特点,并用Western blot法测定心肌组织转化生长因子-β1(TGF-β1)的蛋白表达。结果 与DSG2wt/wt组小鼠相比,DSG2mt/wt组小鼠左室射血分数和缩短分数显著降低,DSG2mt/mt组小鼠则较DSG2mt/wt组进一步降低,并伴有室壁明显变薄和心腔显著扩大。DSG2mt/mt组小鼠的右心室出现心肌排列紊乱、纤维化和炎性反应,约1/3的小鼠同时累及左心室,而DSG2mt/wt组小鼠仅见心肌排列紊乱。与DSG2wt/wt组小鼠相比,DSG2mt/wt组和DSG2mt/mt组小鼠心肌组织TGF-β1蛋白表达明显升高。结论 DSG2F536C小鼠表现出心室扩大、室壁变薄、心功能下降、炎性反应和心室纤维化浸润和TGF-β1升高等表征,类似于临床致心律失常性右室心肌病(ARVC)患者的表型,提示其为致病性突变。此外,DSG2F536C基因敲入小鼠为深入研究DSG2突变导致ARVC的发病机制提供了良好的动物模型。
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